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高传染性是新冠病毒(SARS-CoV-2)的特点之一,也对疫情大防控带来极大的挑战。这种高传染性背后的机制是什么?洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究团队在国际学术期刊Cell子刊Developmental Cell发表了一项最新研究,提出了新的见解。
和许多其他的病毒一样,SARS-CoV-2依赖宿主酶携带的脂质修饰来组织细胞膜结构,从而协调毒力蛋白的功能。洛桑联邦理工学院的研究团队在这项最新的研究中发现了将脂肪酸转移到SARS-CoV-2主要成分融合蛋白Spike上的酶。这项突破性研究表明,这些脂肪酸对SARS-CoV-2的传染性非常重要,并有助于开发治疗冠状病毒和其他例如疱疹和流感病毒的新药。根据洛桑联邦理工学院对该成果的报道,研究团队认为,针对病毒感染开发新的药物策略,关键取决于我们对相关病原体结构和增殖机制的理解。领导这项研究的Gisou van der Goot教授说,“几十年来,我们已经知道包膜病毒的膜蛋白会发生脂化,更具体地说,是S-脂酰化,也称为棕榈酰化修饰。”Gisou van der Goot教授长期从事S-脂酰化研究。她提到,S-脂酰化是蛋白质在细胞中进行的众多化学修饰之一,帮助蛋白实现其功能。
具体来说,S-脂酰化是长链脂肪酸主要是棕榈酸酯(因此也常被称为棕榈酰化)通过与蛋白质上的硫酯连接与半胱氨酸残基共价链接。它在人类生物学中发挥重要作用,如控制细胞生长和增殖、传递神经信号,或参与特定的免疫反应。
这一过程由一种名为zDHHC-乙酰转移酶的酶家族负责,该家族的酶将脂肪酸附着到蛋白质的特定氨基酸位点上。这些“脂锚”作为开关,,

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,在功能、与膜的关联、细胞内分布和降解等多个层面微调蛋白质。
棕榈酰化的第一个目标蛋白,就是病毒的融合蛋白。其中包括形成冠状病毒“皇冠”的S蛋白和流感病毒的血凝素(H)。S蛋白介导病毒和被感染细胞之间的接触,并使病毒通过膜融合进入细胞。研究团队提到,目前尚不清楚这种S蛋白棕榈酰化的原因和方式。
研究团队聚焦在了解棕榈酰化在SARS-CoV-2感染中的重要性,首先引起他们注意的是棕榈酰化位点的数量。“SARS-CoV-2的蛋白实际上是迄今为止已知的棕榈酰化程度最高的蛋白。”Gisou van der Goot说,“它包含10个棕榈酰化位点,并且在20个氨基酸序列中。相比之下,哺乳动物的膜蛋白通常只有2个或3个位点。我们试图想要理解,为什么一种蛋白质需要这么多棕榈酰化位点,以及它们如何使病毒受益。”他们的研究表明,在感染期间,酶ZDHHC20是修饰S蛋白的主要“罪魁祸首”,棕榈酰化发生得非常迅速,这一步也是保护S蛋白不被宿主细胞降解的关键。
研究团队随后发现,S蛋白的棕榈酰化也决定了病毒膜的脂质组成和组织。他们对比观察到,没有S蛋白棕榈酰化的病毒颗粒或病毒样颗粒具有异常的膜组成和结构,这极大地削弱了它们与宿主细胞膜融合的能力。
研究团队得出结论,S蛋白的S-脂酰化对高传染性病毒的形成至关重要。他们认为,干扰S蛋白棕榈酰化的脂质修饰药物可以有效地阻止SARS-CoV-2感染细胞。“我们的研究提示,S-脂酰化酶和脂质生物合成酶可作为新的治疗性抗病毒靶点。”
Gisou van der Goot同时指出,“这些发现也可能与其他包膜病毒有关,如流感和疱疹。” (本文来自澎湃新闻,更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP) ,

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